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| Representación artística de células moribundas que protegen a sus vecinas para mantener la integridad del tejido. Los agujeros en el epitelio creados por la muerte celular descoordinada se muestran en púrpura. Crédito: Instituto Pasteur / Léo Valon y Romain Levayer |
Para permitir la renovación de los tejidos, los tejidos humanos eliminan constantemente millones de células, sin poner en peligro la integridad, la forma y la conectividad de los tejidos. Los mecanismos que intervienen en el mantenimiento de esta integridad siguen siendo desconocidos. Científicos del Instituto Pasteur y del CNRS han revelado hoy un nuevo proceso que permite a las células eliminadas proteger temporalmente a sus vecinas de la muerte celular, manteniendo así la integridad del tejido. Este mecanismo de protección es vital, y si se interrumpe puede provocar una pérdida temporal de conectividad. Los científicos observaron que cuando el mecanismo se desactiva, la eliminación simultánea de varias células vecinas compromete la integridad del tejido. Esta falta de integridad podría ser la responsable de la inflamación crónica. Los resultados de la investigación se publicaron en la revista Developmental Cell el 2 de junio de 2021.
Los epitelios humanos son tejidos que se encuentran en varias partes del cuerpo (como la epidermis y la mucosa interna). Están compuestos por capas de células contiguas que sirven de barrera física y química. Esta función es puesta a prueba constantemente tanto por el entorno exterior como por su propia renovación. La renovación de los tejidos implica la formación de nuevas células por división celular y la eliminación de las células muertas. Los mecanismos que regulan la capacidad de los epitelios para mantener su integridad en contextos que implican un gran número de células eliminadas siguen siendo poco conocidos, a pesar de que esta situación se produce regularmente durante la embriogénesis o el mantenimiento de los tejidos adultos. Por ejemplo, en un intestino adulto pueden eliminarse más de diez mil millones de células al día. ¿Cómo se orquestan estas eliminaciones para mantener la integridad y la conectividad de los tejidos?
Científicos del Instituto Pasteur y del CNRS se propusieron identificar los mecanismos que intervienen en la integridad epitelial y las condiciones que pueden afectar a la conectividad epitelial utilizando la Drosophila (o mosca del vinagre), un organismo estudiado en el laboratorio con una arquitectura epitelial similar a la humana.
Desarrollo del epitelio de la pupa de Drosophila mostrando la localización de todas las muertes celulares (puntos de color). Los contornos de las células se muestran en gris. Crédito: © Institut Pasteur / Léo Valon et Romain Levayer
Utilizando marcadores fluorescentes sensibles a las proteínas, el equipo de investigación reveló que cuando una célula muere, la vía EGFR-ERK -una vía de señalización de activación celular conocida por su participación en la regulación de la supervivencia celular- se activa temporalmente en las células vecinas. Los científicos observaron que la activación de la vía EGFR-ERK protegía a las células vecinas de la muerte celular durante aproximadamente una hora, evitando así la eliminación simultánea de un grupo de células. "Ya sabíamos que esta vía desempeña un papel clave en la regulación de la supervivencia celular en el tejido epitelial, pero nos sorprendió observar una dinámica tan protectora entre células", comenta Romain Levayer, jefe de la Unidad de Muerte Celular y Homeostasis Epitelial del Instituto Pasteur y último autor del estudio.
La investigación de los científicos también muestra que la inhibición de este mecanismo protector tiene un efecto drástico en el tejido epitelial: la eliminación de células se vuelve aleatoria y las células vecinas pueden ser eliminadas simultáneamente, lo que provoca pérdidas repetidas de conectividad. La eliminación de grupos de células vecinas nunca se observa en el tejido epitelial en condiciones normales, cuando la vía EGFR-ERK no se inhibe deliberadamente, aunque se elimine un gran número de células.
Utilizando una nueva herramienta optogenética que puede controlar la muerte celular en el tiempo y el espacio y eludir el mecanismo de protección, los científicos confirmaron que la integridad epitelial se veía comprometida cuando se eliminaban simultáneamente las células vecinas. "Sorprendentemente, el tejido epitelial es muy sensible a la distribución espacial de las células eliminadas. Aunque puede soportar la eliminación de un gran número de células, la integridad epitelial se ve afectada si se eliminan simultáneamente sólo tres células vecinas", explica Léo Valon, científico de la Unidad de Muerte Celular y Homeostasis Epitelial del Instituto Pasteur y primer autor del estudio.
Activación de la vía EGFR-ERK en los vecinos de una célula extraída del tejido. El reportero de la izquierda es excluido del núcleo cuando se activa la vía (la célula eliminada está rodeada de verde). La activación también puede ser vista por otros sensores de la vía (el sensor FRET - rojo para una fuerte activación. Crédito: © Institut Pasteur / Romain Levayer et Léo Valon
Las observaciones de los científicos confirman que los tejidos necesitan desarrollar mecanismos que impidan la eliminación de grupos de células vecinas. "Estas observaciones son importantes porque ilustran la increíble capacidad de autoorganización de los tejidos biológicos, una propiedad que les permite soportar condiciones de estrés. Así, no es necesario que un director de orquesta orqueste dónde y cuándo deben morir las células; todo se basa en comunicaciones muy locales entre las células vecinas", añade Romain Levayer.
Este proceso parece haberse conservado durante la evolución. El mismo mecanismo de protección basado en la activación local de EGFR-ERK fue descubierto independientemente en líneas celulares humanas por el grupo de investigación dirigido por Olivier Pertz en la Universidad de Berna (Suiza) (los resultados se publican en la misma revista2). Los resultados del otro estudio sugieren que el mecanismo protector se conserva entre especies separadas por cientos de millones de años, lo que indica que es un mecanismo relativamente universal.
Futuras investigaciones revelarán si la alteración de este mecanismo de coordinación de la muerte celular y la pérdida repetida de conectividad en el tejido epitelial podrían ser una de las raíces de la inflamación crónica, un fenómeno responsable de diversas enfermedades que se encuentran actualmente entre las principales causas de muerte en todo el mundo.
Fuentes, creditos y referencias:
Léo Valonetal, la robustez del sellado epitelial, es una nueva propiedad de la retroalimentación local de ERK impulsada por el agotamiento celular. Developing cells (2021). DOI: 10.1016 / j.devcel.2021.05.006
Las ondas activas agregadas de ERK / Akt regulan la homeostasis epitelial promoviendo la supervivencia inducida por la apoptosis. Células en desarrollo, DOI: 10.1016 / j.devcel.2021.05.00