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Los radicales libres de las mitocondrias de los astrocitos parecen desencadenar la inflamación cerebral relacionada con la demencia. Una nueva clase de moléculas que bloquea estos radicales en su origen podría abrir el camino a tratamientos neurodegenerativos más eficaces. Crédito: Shutterstock |
Un nuevo hallazgo desde Weill Cornell Medicine podría reescribir lo que sabemos sobre la demencia y otras enfermedades neurodegenerativas. Los científicos han identificado un responsable inesperado: los radicales libres generados en una zona específica de las células de soporte cerebral llamadas astrocitos.
El estudio, publicado el 4 de noviembre en Nature Metabolism, demostró que al bloquear un sitio concreto dentro de estas células se reducía la inflamación y se protegían las neuronas. Esto abre una vía completamente nueva para tratar trastornos como la demencia frontotemporal y el Alzhéimer.
“Podemos ir directamente al origen del problema”, explica la doctora Anna Orr, investigadora principal del estudio. “Ahora sabemos qué mecanismos debemos atacar y dónde hacerlo”.
La investigación se centró en las mitocondrias, esas diminutas fábricas de energía celular. Al generar energía, liberan moléculas llamadas ROS (especies reactivas de oxígeno), más conocidas como radicales libres. En pequeñas cantidades son útiles, pero en exceso pueden dañar las células cerebrales.
Durante décadas, los científicos han intentado usar antioxidantes para contrarrestar este efecto, sin mucho éxito. Los ensayos clínicos fallaban una y otra vez. Según el doctor Adam Orr, coautor del trabajo, “los antioxidantes convencionales no logran bloquear los radicales libres justo donde se originan, ni lo hacen sin alterar el metabolismo celular”.
En su etapa como investigador postdoctoral, Orr desarrolló una plataforma capaz de descubrir moléculas que inhiben los ROS en puntos específicos de la mitocondria, sin afectar sus funciones normales. Así nacieron los compuestos S3QEL —apodados “sequels”—, capaces de frenar la producción dañina de radicales libres.
El equipo se centró en el Complejo III, una zona mitocondrial conocida por liberar ROS que pueden filtrarse y dañar el entorno celular. Lo sorprendente fue descubrir que estas moléculas no provenían de las neuronas, sino de los astrocitos, las células encargadas de mantener y nutrir a las neuronas.
“Cuando añadimos los S3QEL, vimos una protección neuronal significativa, pero solo si los astrocitos estaban presentes”, explicó Daniel Barnett, autor principal del estudio. “Eso indica que el daño neuronal se originaba en los radicales libres generados por los astrocitos”.
Experimentos adicionales revelaron que, al exponer los astrocitos a factores relacionados con la demencia —como proteínas inflamatorias o el beta amiloide—, la producción de ROS aumentaba drásticamente. Con S3QEL, esa sobreproducción se redujo notablemente, algo que no se logró bloqueando otras fuentes de radicales.
Los investigadores también descubrieron que los ROS oxidaban proteínas clave del sistema inmune y del metabolismo, alterando la actividad de miles de genes vinculados a la inflamación y la demencia. “No sabíamos que estos mecanismos eran tan precisos”, reconoció la doctora Orr. “Cada tipo de radical libre puede afectar procesos muy específicos del cerebro”.
En modelos animales de demencia frontotemporal, los resultados fueron prometedores: el tratamiento con S3QEL redujo la activación de astrocitos, bajó los niveles de inflamación y disminuyó la modificación de proteínas asociadas al deterioro cognitivo, incluso cuando la terapia comenzó tras la aparición de los síntomas.
Los ratones tratados vivieron más tiempo y no presentaron efectos secundarios importantes, lo que apunta a una estrategia altamente selectiva y segura. Ahora, el equipo planea seguir perfeccionando los S3QEL en colaboración con el químico Subhash Sinha y estudiar cómo los genes relacionados con la demencia influyen en la producción de ROS.
“Este estudio cambia la forma en que entendemos los radicales libres”, concluye el doctor Orr. “No son solo moléculas caóticas: pueden ser mensajeros precisos que, si se controlan correctamente, podrían convertirse en aliados contra la neurodegeneración”.
Fuentes, créditos y referencias:Huajun Pan et al, Mitochondrial ROS sources steer neuroinflammation, Nature Metabolism (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01391-x